The frequency of A91V in the perforin gene and the effect of tumor necrosis factor-α promoter polymorphism on acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis

Abstract

Amaç: Edinsel hemofagositik lenfohistiositozun (EHL) gelişmesinde enfeksiyonlar, habis hastalıklar, kollajen doku hastalıkları gibi çok çeşitli etmen rol oynamaktadır. Aynı tetikleyici faktörü bulunan hastaların tümünde EHL’un gelişmemesi EHL’ye yatkınlık yapan ek genetik ve çevresel faktörlerin varlığına işaret etmektedir. Yöntem ve Gereçler: Perforin geninde A91V yanlış anlam değişikliği (perforin geninde ekzon 2, pozisyon 272’de C>T değişikliği) ve tumor nekrozis faktör (TNF)-? geninin promoter bölgesinde –1031T>C nükleotid değişikliği inflamatuvar yanıtı değiştirebilen ve bu nedenle EHL’ye yatkınlığa neden olabilen iki potansiyel adaydır. Çalışmamızda EHL’li hastalar ve kontrollerde bu değişiklikler incelenmiştir. Bulgular: 159 sağlıklı Türk popülasyonunda A91V değişikliği 7 (%4.4) kişide saptanmıştır. 44 EHL olgusunun beşinde (%11.3) bu değişiklik saptanmış olup, fark dikkat çekici olmakla birlikte istatistik- sel anlamlılık göstermemiştir (p=0.09); odds oranı 2.8 olarak hesaplanmıştır. A91V pozitif olan hastaların tümünde enfeksiyon altta yatan etiolojik nedendi. TNF-? -1031T>C polimorfizmi 164 sağlıklı birey ve 40 EHL’li hastada çalışıldı. Kontrollerin 7’sinde (%4.3) ve EHL bulunan hastaların 1’inde (%2.5) riski artıran CC genotipi saptandı. C ve T allel frekansları sırasıyla EHL’de 18 (%22.5) ve 62 (%77.5), kontrollerde 72 (%22) ve 259 (%78) olarak bulundu. Allel frekansları açısından gruplar arasında fark saptanmadı (p>0.05). Sonuçlar: Çalışmamızın sonuçları edinsel HLH’li hastalarda sağlıklı kontrollara göre A91V sıklığının 2.8 kat odds oranına göre daha sık olduğunu, A91V’nin sağlıklı Türk populasyonunda nadir olmadığını ve özellikle enfeksiyonu olanlarda EHL’ye yatkınlık yapabileceğini göstermektedir.

Objective: Numerous acquired etiological factors, such as infections, malignancies, and collagen tissue disorders, are involved in the development of acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis (AHLH). Not everyone with the same etiological factors developments AHLH, which suggests the role of addi- tional genetic or environmental predisposing factors that remain to be identified. Materials and Methods: Perforin gene A91V missense transition (C>T change at position 272 in exon 2 of the perforin gene) and TNF-α gene promoter-1031 T>C nucleotide substitution are 2 candidate genetic predisposing factors due to their potential to alter inflammatory responses. In the present study these changes were investigated in healthy controls and AHLH patients. Results: A91V transition was observed in 7 of the 159 (4.4%) controls. Among the 44 AHLH patients, 5 (11.3%) were heterozygous and the difference in the frequency of A91V transition, although striking (odds ratio: 2.8), was not statistically significant (p=0.09). All A91V-positive patients had infection. TNF-α-1031 T>C polymorphism was examined in 164 healthy controls and 40 AHLH patients, and the CC risk-elevating genotype was noted in 7 (4.3%) of the controls and 1 (2.5%) of the AHLH patients. The frequency of C and T alleles was 22.5% (n=18) and 77.5% (n=62) among the AHLH patients, and 22% (n=72) and 78% (n=259) among the controls, respectively. There wasn’t a statisti- cally significant difference between the groups in terms of allele frequencies (p>0.05). Conclusion: The present results indicate that compared to controls, A91V mutation was 2.8-fold more prevalent (according to the odds ratio) in the AHLH patients. A91V mutation is not uncommon in the general population and increases the risk of AHLH in patients with an underlying condition, espe- cially those with an underlying infection.